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3D基因结构的改变与儿童白血病的DNA编码突变同等重要

纽约大学格罗斯曼医学院(NYU Grossman School of Medicine)的研究人员进行的一项研究发现,患有侵袭性血癌的儿童不仅在血细胞的DNA编码上不同,而且在控制基因通路的扭曲蛋白上层结构上也不同。这可能为开发针对白血病染色体改变的新药提供参考。

图片积分:阿代克/舒特斯托克.com

t细胞急性淋巴细胞白血病是急性淋巴细胞白血病(ALL)的一个变种,它影响负责生成淋巴细胞的干细胞。T-ALL与ALL的区别在于T-ALL发生在一种称为t淋巴细胞的特定类型的白细胞中,而所有T-ALL都影响b淋巴细胞。

这项发表在自然遗传学3月23日,2020年,调查了t细胞急性淋巴细胞白血病(t)是否恶化取决于染色体结构布局的变化,和以前的工作,进一步发现的染色体DNA链缠结根本不存在,但在组织团体,或“社区”,即从地形上相关领域(TADs)。

这些染色体的排列发生了变化,使基因解读机制暴露于DNA代码的某些部分,这些部分是每个细胞负责的工作所必需的。

在TADs中,被称为增强子的DNA片段增加或减少了基因的活性,但通常只在它们自己的TAD中起作用。在TADs中,DNA可以折叠成三维环状,它可以收集增强子和启动子的DNA,这些DNA必须相互作用一段代码才能被成功读取。

论文的共同作者、纽约大学朗格尼和珀尔马特大学的副教授亚里斯多德里斯·齐里戈斯博士将DNA循环的变化描述为T-ALL及其相关突变的“独特”。因此,循环改变在其他类型的癌症中可能是不同的,它们也经历了突变。

研究人员将8名年龄在1岁至16岁之间的晚期白血病儿童的血液样本中的遗传物质与未患癌症儿童的血液样本进行了比较。人们发现,关键的TAD边界在T-ALL中丢失,这促进了错误染色体组中的DNA和增强子之间的相互作用,增加了错误基因的作用,鼓励了癌症的生长和扩散。

这项研究表明,染色体结构的三维变化与分子DNA编码的突变同样重要,这两种变化都与癌症的发生和发展有关。

先进的遗传和成像技术使这项研究成为可能,其中包括RNA测序和Hi-C等实验技术。Hi-C技术允许科学家一步一步地跟踪癌细胞的遗传活动,通过与遗传物质的比较揭示染色体的三维构成。

美国癌症协会(American Cancer Society)估计,超过1500名美国人死于T-ALL,其中大多数是儿童,这种特殊类型的白血病约占所有白血病病例的四分之一。

我们的研究首次表明,在t细胞白血病中,血细胞中遗传物质的自然“环状”结构正在发生变化。

考虑到这一点,对这类白血病最有效的治疗可能是一种针对这种疾病的致癌基因突变的药物和另一种对抗染色体3D结构变化的药物的组合。”

Palaniraja Thandapani博士,纽约大学朗格尼健康中心及其珀尔马特癌症中心

根据2016年发表在《血液学》(Hematology)杂志上的一项研究,在儿科患者中,所有新诊断的急性淋巴细胞白血病中,T-ALL约占12%至15%,但生存率一直在提高,在现代临床试验中,生存率已上升至85%以上。尽管如此,目前仍明显缺乏针对难治性癌症儿童的新药。

一般经验的两个基因的改变儿童白血病NOTCH1和MYC Iannis Aifantis,博士,教授赫尔曼·m·比格斯和病理学系的主席纽约大学Langone波尔马特,解释说,会说,药物目前用于阻止NOTCH1和MYC有效但并不完美。

Aifantis认为,这种疗效下降的原因可能是单一药物治疗的失败,在对接受治疗的患者的血细胞样本进行测试后,单药物治疗并不能纠正白血病的表观遗传学改变特征。

我们已经知道,NOTCH1抑制剂对许多患者无效,在对一种阻断NOTCH1活性的药物进行实验后,Aifantis表明,这种阻断机制并没有延伸到阻断暴露的MYC TADs的通路。

然而,针对这些特定DNA组的表观遗传变化的第二种实验药物确实纠正了MYC TADs中的DNA循环。在这些病例中,正常的染色体结构和基因调控得以恢复,因此MYC的作用随着癌症的扩散而减弱。

提里戈斯说,他的研究小组希望描述其他类型的血癌,如淋巴瘤和白血病的亚型,在染色体循环中发生的变化。他说:

“一旦这些3D基因变化被完全描述出来,我们应该能够测试现有的和新的药物,基于它们纠正任何畸形的能力,并更好地预测癌症患者生存的机会。”

Eurekealert。可以从https://www.eurekalert.org/emb_releases/2020-03/nlh-3gs031820.php

白血病护理

Raetz,电子,Teachey, D.A. (2016)。t细胞急性淋巴细胞白血病。血液学。DOI: 10.1182 / asheducation-2016.1.580